研究进展

上海应用物理研究所在发展纳米自噬抑制剂治疗实体瘤方面取得进展

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    细胞自噬与凋亡、衰老等都是细胞生物学中的重要现象，是依赖溶酶体途径对胞质蛋白和细胞器进行降解的一种过程，在进化上具有高度保守性。自噬与肿瘤的发生发展密切相关，且具有两面性，既可以防止正常细胞转化为肿瘤细胞，也可能增加肿瘤细胞对化疗药物的耐药性。近期，中国科学院上海应用物理研究所、上海交通大学等单位的合作研究发现，纳米金刚石可以用作一种安全高效的自噬抑制剂，显著提高三氧化二砷对实体肿瘤的治疗效果。该研究工作以Nanodiamond autophagy inhibitor allosterically improves the arsenical-based therapy of solid tumors为题，于10月19日在线发表于《自然-通讯》杂志(Nature Communications 2018, doi: 10.1038/s41467-018-06749-2)。
　　三氧化二砷，俗称“砒霜”，是中国研究者发现可治愈急性早幼粒白血病的特效药，其分子机制在于选择性诱导白血病细胞的程序性死亡（凋亡）。然而，砷剂药物对于实体瘤的治疗效果较为有限。其原因在于实体瘤细胞中自噬水平较高，与凋亡形成拮抗，阻碍了实体瘤细胞进入程序性死亡。上海应物所樊春海团队（研究员樊春海、诸颖和王丽华等）提出了一种将纳米金刚石与砷剂联用的方案，并在肝脏肿瘤的治疗中展示出很好的效果。纳米金刚石在进入肝脏肿瘤后，可以显著抑制肝癌细胞的自噬水平。而同步辐射硬X射线荧光成像技术证明纳米金刚石和砷剂在肿瘤组织/细胞中是分离的，在功能上靶向不同的细胞途径，即自噬与凋亡。两者在肝癌细胞中的代谢耦联显著促进了程序性细胞死亡。这种联合治疗方案在肝原位肿瘤小鼠模型上的结果显示，肝肿瘤缩小达91%（而单用砷剂药物的对照组仅缩小28%）。联合治疗组小鼠在150天内的存活率为100%，且晚期肝癌并发的症状明显减轻，治疗结束后80%小鼠继续存活20周以上。该工作为扩大三氧化二砷的治疗范围，特别是对实体肿瘤的治疗提供了新思路。
　　该研究工作得到了上海光源BL15U1线站的支持。（物理生物学研究室 供稿）
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纳米金刚石提升三氧化二砷治疗肝脏肿瘤能力

a，b，实验（a）和示意图（b）显示三氧化二砷与纳米金刚石联用通过调节细胞自噬治疗实体瘤。a左：肿瘤组织中砷分布的X射线荧光显微成像图。a右：肿瘤组织电镜图（左）和肿瘤组织中自噬相关蛋白的表达（右）。